カルシニューリン

カルシニューリン (できる）は、免疫系のT細胞の活性化に重要な役割を果たすタンパク質ホスファターゼですが、全身の他のカルシウム介在性シグナル伝達経路にも活性があります。この酵素は、NF-ATタンパク質を脱リン酸化することにより、Tリンパ球の特徴的な働きに主に関与する一連の遺伝子転写を開始します。この重要な位置のおかげで、カルシニューリンは免疫抑制のいくつかの治療法の出発点です。

カルシニューリンとは何ですか？

酵素は2つのサブユニットで構成されています：カルシニューリンA（約60 kDa）は触媒機能を処理し、カルモジュリン結合部位を持っていますが、カルシニューリンB（約19 kDa）は調節活性があり、2つのカルシウムイオン結合部位を持っています。

基底状態では、タンパク質の一部が活性中心をブロックするため、CaNは不活性です。これは自己抑制と呼ばれます。完全に活性化するには、カルシウム活性化カルモジュリンとカルシウムイオンの結合が必要です。 ホスファターゼとして、カルシニューリンにはEC番号3.1.3.16が割り当てられています。EC番号は、他のタンパク質のセリンおよびスレオニン残基の加水分解脱リン酸化を触媒する酵素を含みます。

機能、効果、タスク

酵素の基質結合部位は特に選択的ですNF-ATc（活性化T細胞の核因子、サイトゾル）。この転写因子はリンパ球の細胞血漿中に見られます。基底状態では、NF-Atcはリン酸化されているため、非アクティブです。

免疫反応におけるカルシニューリンの役割は、抗原の取り込みから始まります。ウイルス、細菌、または変性細胞の成分-免疫系の細胞（単球、マクロファージ、樹状細胞、B細胞）による。次に、この物質は処理され、細胞の表面に提示されます。

抗原提示細胞がT細胞のT細胞受容体と接触すると、シグナルカスケードが作動します。これらの細胞外刺激は、細胞内のカルシウム濃度を増加させます。カルシウムイオンは、CaN Bに結合します。CaNBは、タンパク質の構造を変更することにより、CaNAの自己抑制ドメインを溶解し、CaN Aへのカルモジュリンの結合を仲介します。これにより、カルシニューリンは完全に触媒的に活性になり、NF-ATcのアミノ末端のセリンリッチ領域（SRR）を脱リン酸化します。 これにより、転写因子が細胞核に輸送される結果として、NF-ATcの構造変化が生じます。そこでは、とりわけ、IL-2などのインターロイキンの産生に関与するいくつかの遺伝子の転写を誘発します。

IL-2はまた、ヘルパーT細胞の活性化とサイトカインの合成を確実にし、細胞傷害性T細胞の働きを指示します。一方、ヘルパー細胞は免疫応答で他のリンパ球を制御します-例えばB細胞の形質細胞または記憶細胞への成熟と食細胞の活性化-細胞傷害性T細胞は、体内の感染細胞または変性細胞の破壊に関与しています。カルシニューリンなしではこの経路をたどることができないため、酵素は免疫応答において重要な役割を果たします。

酵素のさらなる標的タンパク質は、cAMP応答要素結合タンパク質（CREB）です。神経系と内部時計および筋細胞エンハンサー因子2（MEF2）で、胚発生における細胞分化に部分的に責任があり、成人のいくつかの組織のストレス応答に役割を果たします。

教育、発生、特性および最適値

2つのサブユニットには異なるアイソフォーム（CaN A：3アイソフォーム、CaN B：2アイソフォーム）があり、そのいくつかは身体領域に応じて異なって表現されます。特に、CaN Aγは際立っており、これは精巣でのみ発生し、そこで精巣の種子の成熟に関与しています。免疫系と神経において重要な役割を果たしているにもかかわらず、カルシニューリンはほとんどすべての組織で見られると考えることができます。調節は合成の増加または減少を介して行われますが、カルシニューリン阻害剤CAINを介して行われます。これにより、たとえばNF-ATの脱リン酸化。

RCAN1による負のフィードバック制御により、CaNのサイトゾル濃度が過度に高くなることがなくなります。活性化された（脱リン酸化された）NF-ATは、細胞核のRCAN1の遺伝子プロモーターに結合し、それによって転写をトリガーします。結果のRCAN1はCaNにバインドし、その活動を阻害します。

病気と障害

カルシニューリンは、以下のようなカルシニューリン阻害剤の標的です。シクロスポリン、ピメクロリムス、タクロリムス。 CaNのホスファターゼ作用を阻害することにより、免疫抑制が引き起こされます。拒絶反応の可能性を減らすための臓器移植後、または炎症過程と戦うための自己免疫疾患における。

したがって、CaN阻害剤は、リウマチ群の疾患の治療にも使用されます。現在検討されている他のアプローチは、結核、統合失調症および糖尿病との闘いです。精巣におけるCaN Aγの独占的な存在は、避妊薬の開発における可能な役割を示唆しています。 CaN-NA-FTシグナル経路が関与する心肥大の場合、CaN阻害剤の投与により肥大の発生を防ぐことができます。

ダウン症候群の人は、通常の2本ではなく3本の21染色体を持っています。これは、カルシニューリン阻害タンパク質をコードしています。この阻害剤は、カルシニューリンが血管の細胞と相互作用し、血管の増殖プロセスを引き起こすのを防ぎます。腫瘍の場合、特にカルシニューリンを介した血液供給が保証されるため、この事実は特に重要です。この時点で介入することで、癌の進行を効果的に防ぐことができます。したがって、たとえば、ダウン症候群の人では腫瘍の発生率が大幅に低くなり、このプロセスの標的を絞った阻害が将来の癌との闘いに利点をもたらすことを期待しています。

最近では、カルシニューリンの加齢に伴う調節不全がアルツハイマー病などの神経疾患の発症にも役割を果たす可能性があるという証拠も増えています。酵素が関与するシグナル伝達経路の研究により、生化学的マップ上にますます白い斑点が明らかになっています。同時に、この重要なタンパク質の助けを借りて、将来的に多くのさまざまな病気をよりよく理解し、治療できるようになるという希望が開かれます。